Statura e assorbimento dei lipidi, le nuove scoperte
30.01.2008
Il numero di febbraio di Nature Genetics presenta le ultime scoperte del CNR di Cagliari: i ricercatori dell'Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia (INN) hanno scoperto per la prima volta: la connessione tra l'osteoartrite e le basi genetiche della statura e hanno identificato sette nuovi geni responsabili dell'aumento del colesterolo e trigliceridi.
Gli studi sono stati condotti nell'ambito del progetto ProgeNIA (diretto da Manuela Uda, e noto negli USA anche con il nome di SardiNIA), attivo dal 2001 in quattro comuni sardi (Arzana, Elini, Ilbono, Lanusei) grazie alla partecipazione di: 6162 volontari (il 62% della popolazione di quel territorio) di età compresa fra 14 e 102 anni.
Le ricerche premiate con la pubblicazione su Nature Genetics sono il frutto di interazioni scientifiche di altissimo livello tra Italia, Usa, Inghilterra, Francia, Finlandia, dato che oggi i risultati importanti si possono conseguire solo a patto di coinvolgere numerosi gruppi di scienziati di tutto il mondo e soprattutto di allargare il campione da poche centinaia a diverse migliaia. Un dato eloquente, a dimostrazione della vastità della collaborazione internazionale che ha portato a questi risultati, è il numero di firme dei due articoli scientifici: 37 nel caso della ricerca sul gene della statura e 49 per lo studio sulla concentrazione dei lipidi.
A riprova dell'importanza delle ricerche sarde è necessario sottolineare che la prima firma nell'articolo sul gene legato all'altezza (la seconda nell'articolo sui geni responsabili della produzione e dell'accumulo dei lipidi nelle arterie) è quella di Serena Sanna. Alla ricercatrice dell'INN-CNR di Cagliari (rientrata in Sardegna dopo una lunga esperienza professionale negli Usa) abbiamo chiesto dove risiede l'importanza di questi risultati: "Queste scoperte – risponde Serena Sanna – sono importanti in quanto nuovo tassello per la conoscenza di alcuni importanti meccanismi, la cui visione completa richiede però molti altri risultati. Ci si aspettava che i geni da trovare fossero molti, per l'altezza quello scoperto da noi è il secondo in assoluto, ma vorrei sottolineare il valore del metodo che abbiamo utilizzato".
Cosa c'è di nuovo nella metodologia di ricerca? "Le novità sono due. Intanto possiamo ottenere questi risultati grazie a un'importante innovazione tecnologica per l'analisi del DNA che ci consente di analizzare 2 milioni di variazioni, mentre prima dovevamo limitarci a prima poche centinaia, e sfruttare in questo modo una visione completa del genoma. Poi c'è la novità determinante dell'allargamento del campione, che si ottiene solo collaborando con centri di ricerca sparsi per il mondo. Così alle 4500 persone che studiamo in Sardegna si sommano quelle degli altri gruppi fino a raggiungere quota 20 mila per i lipidi e 35 mila per l'altezza".
Il ruolo svolto dei volontari è sempre molto significativo? "Sicuramente la partecipazione spontanea di moltissime persone nei luoghi dove effettuiamo i nostri studi è importantissima. Davvero i sardi che si prestano alla ricerca sono preziose: il progetto ProgeNIA è alla terza visita e le persone sono sempre molto disponibili. Senza il loro aiuto e senza la collaborazione del sindaco, della Asl e del Vescovo di Lanusei la ricerca non sarebbe stata possibile".
Come saranno utilizzate le vostre scoperte? "I risultati che abbiamo ottenuto, oltre a costituire la base di futuri studi, hanno risvolti immediati per gli aspetti diagnostici, mentre per la cura servono accurate analisi sulla proteina e sul modo di regolarla, quindi passerà molto tempo prima di avere dei farmaci derivati dalle nostre scoperte".
Uno dei due risultati pubblicati dai ricercatori dell'INN-CNR di Cagliari, spiega che un polimorfismo del DNA, legato all’osteoartrite, ha un ruolo essenziale nella determinazione dell'altezza di un individuo. Ma quanto può incidere sulla statura una persona? "Relativamente poco: tra 0,3 e 1,4 cm – spiega ancora Serena Sanna – ma quel che importa maggiormente è la comune base genetica tra altezza e osteoartrite, che non era mai stata scoperta. I nostri risultati dimostrano che la conoscenza completa dei fattori coinvolti nella variazione della statura possono far capire meglio alcune malattie importanti e comuni nella popolazione. Sapevamo già che i fattori genetici sono responsabili per almeno l'80% della variazione dell'altezza ma le nuove varianti geniche da noi identificate, insieme con quelle presenti in un altro gene scoperto tre mesi fa da un altro gruppo di ricerca con cui collaboriamo, sono responsabili per meno dell'1%. Tra l'altro conoscere tutti i geni legati alla statura permetterà di evitare la corsa alla ricerca di presunte disfunzioni nel neonato, come disordini del metabolismo, per spiegare una crescita più lenta. La risposta è scritta nel DNA".
Per quanto riguarda la seconda scoperta l'interesse per le future applicazioni mediche è maggiore, trattandosi di sette nuovi geni responsabili dell'aumento del colesterolo e trigliceridi: "Sappiamo che molti fattori, come la sedentarietà, la dieta e il fumo – sottolinea Serena Sanna – hanno influenza sulla produzione e l'accumulo dei lipidi nelle arterie, ma conoscere i fattori genetici connessi può aiutare a capire i meccanismi di base che ne regolano il metabolismo, e il loro contributo nello sviluppo delle malattie cardiovascolari. Da queste conoscenze discente la possibilità di praticare azioni preventive nei soggetti a rischio e terapie mirate per i pazienti".
Per scoprire se queste varianti del DNA associate con i lipidi influenzano anche il rischio delle malattie coronariche, i ricercatori dell'INN-CNR hanno utilizzato un nuovo approccio, denominato: "Genome-Wide Association study" (GWAS). In cosa consiste? "Il DNA di ogni individuo è stato genotipizzato per 360 mila variazioni nucleotidiche note come SNPs su 4300 individui sardi. Il completamento della mappa del genoma HapMap e la messa a punto di nuovi metodi di statistica inferenziale hanno permesso di amplificare questi studi, permettendo di caratterizzare oltre 2 milioni di variazioni di sequenze del DNA, attraverso l'analisi molecolare diretta di un numero limitato di varianti per ciascun individuo, realizzando cosi un notevole abbattimento dei costi e delle spese". I ricercatori hanno confrontato i loro risultati con quelli di un recente studio di genome-wide association sulle patologie delle coronarie del Wellcome Trust Case Control Consortium, che ha coinvolto 15.000 volontari dell'Inghilterra".
Cosa avete scoperto? "Tutte le varianti geniche responsabili per alti valori di LDL-c, il famigerato colesterolo cattivo, sono più frequenti tra persone con affezioni coronariche, prima causa di morte e di invalidità nei paesi industrializzati. Anche le persone con varianti geniche associate con alti valori di trigliceridi hanno un maggiore rischio di sviluppare tali malattie, sebbene la relazione non sia altrettanto forte come con le varianti per LDL-c".
Andrea Mameli
Ricercatore CRS4
Link utili
Il progetto Progenia
The Sardinia Project
CNR di Cagliari Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia
Gli studi sono stati condotti nell'ambito del progetto ProgeNIA (diretto da Manuela Uda, e noto negli USA anche con il nome di SardiNIA), attivo dal 2001 in quattro comuni sardi (Arzana, Elini, Ilbono, Lanusei) grazie alla partecipazione di: 6162 volontari (il 62% della popolazione di quel territorio) di età compresa fra 14 e 102 anni.
Le ricerche premiate con la pubblicazione su Nature Genetics sono il frutto di interazioni scientifiche di altissimo livello tra Italia, Usa, Inghilterra, Francia, Finlandia, dato che oggi i risultati importanti si possono conseguire solo a patto di coinvolgere numerosi gruppi di scienziati di tutto il mondo e soprattutto di allargare il campione da poche centinaia a diverse migliaia. Un dato eloquente, a dimostrazione della vastità della collaborazione internazionale che ha portato a questi risultati, è il numero di firme dei due articoli scientifici: 37 nel caso della ricerca sul gene della statura e 49 per lo studio sulla concentrazione dei lipidi.
A riprova dell'importanza delle ricerche sarde è necessario sottolineare che la prima firma nell'articolo sul gene legato all'altezza (la seconda nell'articolo sui geni responsabili della produzione e dell'accumulo dei lipidi nelle arterie) è quella di Serena Sanna. Alla ricercatrice dell'INN-CNR di Cagliari (rientrata in Sardegna dopo una lunga esperienza professionale negli Usa) abbiamo chiesto dove risiede l'importanza di questi risultati: "Queste scoperte – risponde Serena Sanna – sono importanti in quanto nuovo tassello per la conoscenza di alcuni importanti meccanismi, la cui visione completa richiede però molti altri risultati. Ci si aspettava che i geni da trovare fossero molti, per l'altezza quello scoperto da noi è il secondo in assoluto, ma vorrei sottolineare il valore del metodo che abbiamo utilizzato".
Cosa c'è di nuovo nella metodologia di ricerca? "Le novità sono due. Intanto possiamo ottenere questi risultati grazie a un'importante innovazione tecnologica per l'analisi del DNA che ci consente di analizzare 2 milioni di variazioni, mentre prima dovevamo limitarci a prima poche centinaia, e sfruttare in questo modo una visione completa del genoma. Poi c'è la novità determinante dell'allargamento del campione, che si ottiene solo collaborando con centri di ricerca sparsi per il mondo. Così alle 4500 persone che studiamo in Sardegna si sommano quelle degli altri gruppi fino a raggiungere quota 20 mila per i lipidi e 35 mila per l'altezza".
Il ruolo svolto dei volontari è sempre molto significativo? "Sicuramente la partecipazione spontanea di moltissime persone nei luoghi dove effettuiamo i nostri studi è importantissima. Davvero i sardi che si prestano alla ricerca sono preziose: il progetto ProgeNIA è alla terza visita e le persone sono sempre molto disponibili. Senza il loro aiuto e senza la collaborazione del sindaco, della Asl e del Vescovo di Lanusei la ricerca non sarebbe stata possibile".
Come saranno utilizzate le vostre scoperte? "I risultati che abbiamo ottenuto, oltre a costituire la base di futuri studi, hanno risvolti immediati per gli aspetti diagnostici, mentre per la cura servono accurate analisi sulla proteina e sul modo di regolarla, quindi passerà molto tempo prima di avere dei farmaci derivati dalle nostre scoperte".
Uno dei due risultati pubblicati dai ricercatori dell'INN-CNR di Cagliari, spiega che un polimorfismo del DNA, legato all’osteoartrite, ha un ruolo essenziale nella determinazione dell'altezza di un individuo. Ma quanto può incidere sulla statura una persona? "Relativamente poco: tra 0,3 e 1,4 cm – spiega ancora Serena Sanna – ma quel che importa maggiormente è la comune base genetica tra altezza e osteoartrite, che non era mai stata scoperta. I nostri risultati dimostrano che la conoscenza completa dei fattori coinvolti nella variazione della statura possono far capire meglio alcune malattie importanti e comuni nella popolazione. Sapevamo già che i fattori genetici sono responsabili per almeno l'80% della variazione dell'altezza ma le nuove varianti geniche da noi identificate, insieme con quelle presenti in un altro gene scoperto tre mesi fa da un altro gruppo di ricerca con cui collaboriamo, sono responsabili per meno dell'1%. Tra l'altro conoscere tutti i geni legati alla statura permetterà di evitare la corsa alla ricerca di presunte disfunzioni nel neonato, come disordini del metabolismo, per spiegare una crescita più lenta. La risposta è scritta nel DNA".
Per quanto riguarda la seconda scoperta l'interesse per le future applicazioni mediche è maggiore, trattandosi di sette nuovi geni responsabili dell'aumento del colesterolo e trigliceridi: "Sappiamo che molti fattori, come la sedentarietà, la dieta e il fumo – sottolinea Serena Sanna – hanno influenza sulla produzione e l'accumulo dei lipidi nelle arterie, ma conoscere i fattori genetici connessi può aiutare a capire i meccanismi di base che ne regolano il metabolismo, e il loro contributo nello sviluppo delle malattie cardiovascolari. Da queste conoscenze discente la possibilità di praticare azioni preventive nei soggetti a rischio e terapie mirate per i pazienti".
Per scoprire se queste varianti del DNA associate con i lipidi influenzano anche il rischio delle malattie coronariche, i ricercatori dell'INN-CNR hanno utilizzato un nuovo approccio, denominato: "Genome-Wide Association study" (GWAS). In cosa consiste? "Il DNA di ogni individuo è stato genotipizzato per 360 mila variazioni nucleotidiche note come SNPs su 4300 individui sardi. Il completamento della mappa del genoma HapMap e la messa a punto di nuovi metodi di statistica inferenziale hanno permesso di amplificare questi studi, permettendo di caratterizzare oltre 2 milioni di variazioni di sequenze del DNA, attraverso l'analisi molecolare diretta di un numero limitato di varianti per ciascun individuo, realizzando cosi un notevole abbattimento dei costi e delle spese". I ricercatori hanno confrontato i loro risultati con quelli di un recente studio di genome-wide association sulle patologie delle coronarie del Wellcome Trust Case Control Consortium, che ha coinvolto 15.000 volontari dell'Inghilterra".
Cosa avete scoperto? "Tutte le varianti geniche responsabili per alti valori di LDL-c, il famigerato colesterolo cattivo, sono più frequenti tra persone con affezioni coronariche, prima causa di morte e di invalidità nei paesi industrializzati. Anche le persone con varianti geniche associate con alti valori di trigliceridi hanno un maggiore rischio di sviluppare tali malattie, sebbene la relazione non sia altrettanto forte come con le varianti per LDL-c".
Andrea Mameli
Ricercatore CRS4
Link utili
Il progetto Progenia
The Sardinia Project
CNR di Cagliari Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia
