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Progettare farmaci in silico

Computer e farmaci
14.03.2007
L'uso di strumenti computazionali per la progettazione dei farmaci, è l'argomento di un seminario tenuto al Parco tecnologico di Pula, da Stefano Moro, professore e responsabile della Sezione di Modellistica Molecolare presso l'Università di Padova.
Le tecniche computazionali sono fondamentali per la moderna ricerca farmaceutica, per la costruzione di simulazioni al computer che integrino le informazioni ottenute con la tradizionale sperimentazione. Prima che si diffondesse l'utilizzo delle tecniche computazionali, i ricercatori erano costretti a impiegare grandi risorse di tempo e di denaro in esperimenti chimici e biologici, per qualsiasi passaggio del processo di progettazione di un nuovo farmaco. Grazie ai computer oggi è possibile ricostruire e visualizzare molecole virtuali, simili a quelle reali, per simulare le reazioni chimiche che avvengono nell'organismo vivente nei siti d'azione dei farmaci. I dati ottenuti con le simulazioni al computer non sostituiscono i dati sperimentali, ma possono guidare gli scienziati nella progettazione degli esperimenti in laboratorio.
Abbiamo chiesto a Stefano Moro di parlarci di alcuni aspetti di questo campo della biologia computazionale in piena espansione.

Quali sono gli esempi più significativi dei farmaci progettati con tecniche di chimica farmaceutica computazionale?
L'ultimo ventennio del secolo appena concluso ha sicuramente coinciso con il momento della dimostrazione della piena maturità delle tecniche computazionali applicate ai diversi settori della chimica farmaceutica. In questi anni si è infatti potuta dimostrare l’applicabilità di queste metodologie come strumento complementare a quelli tradizionalmente utilizzati nella progettazione di nuovi farmaci e nella ottimizzazione di farmaci già esistenti. Devono essere ricordati alcuni "successi" che hanno rappresentato il consolidamento di queste metodologie sia in ambito industriale che in ambito accademico. Il primo esempio risale proprio al 1980 ed è relativo alla progettazione di un nuovo antibatterico appartenente alla famiglia dei 6-fluoro-chinoloni noto come Norfloxacina. La Norfloxacina ha rappresentato il capostipite di una delle più importanti famiglie di antibatterici a tutt'oggi in commercio e che ha nella Ciprofloxacina il suo più importante discendente. Forse il più noto tra gli esempi di successo della chimica farmaceutica computazionale è, però, relativo alla progettazione di una nuova classe di inibitori di un enzima chiave per la vitalità del virus dell’immunodeficienza acquisita di tipo I (HIV-I). Il farmaco Indinavir (1994) ed un suo derivato di seconda generazione Nelfinavir (1997) ne rappresentano due importanti rappresentanti. Negli ultimi dieci anni lo scenario è profondamente mutato: non esiste oggi esempio di farmaco già sviluppato, od in corso di sviluppo, che non abbia risentito, in almeno una fase del suo percorso, dell'influenza di almeno una metodologia computazionale. La chimica farmaceutica computazionale è quindi oggi parte integrante ed indissolubile del processo di produzione di nuovi farmaci ed il suo ruolo è destinato a consolidarsi in futuro.

La chimica farmaceutica computazionale può dare un contributo nella ricerca di farmaci per patologie su cui le industrie farmaceutiche investono meno perchè assai rare?
Proprio in virtù del fatto che queste metodologie si avvalgono in primis di tecnologie informatiche che nel corso di questi ultimi anni stanno diventando sempre più prestanti e sempre più accessibili, la ricaduta in termini di sviluppo di nuovi farmaci per patologie rare o cosiddette "orfane" potrà essere enorme. Va sottolineato che esistono già progetti no-profit su scala internazionale che hanno come obbiettivo l'applicazione di approcci computazionali per l'identificazione di nuovi farmaci contro la malaria, tubercolosi, lesmaniosi ed AIDS.

La Sardegna è ricca di endemismi vegetali con un corredo chimico peculiare. Questa ricchezza può rivelarsi anche una miniera di informazioni chimiche e farmacologiche per la progettazione di nuovi farmaci?
Questo è un altro aspetto emergente in termini di applicazioni computazionali alla chimica farmaceutica che vanno sotto il nome di chemoinfomatica, ovvero un insieme di strumenti informatici in grado di organizzare in maniera intelligente grosse quantità di dati chimici in modo da poterne poi estrarre facilmente ed efficacemente informazioni utili per la identificazione o per la ottimizzazione di nuovi farmaci. In quest'ambito la catalogazione informatica del corredo fitochimico di specie vegetali autoctone rappresenta sicuramente uno degli aspetti più affascinanti ed ancora solo parzialmente esplorato. Rimango infatti profondamente convinto che il regno vegetale rappresenti ancora uno dei più meravigliosi laboratori chimici da cui poter attingere nuove idee per lo sviluppo di nuove classi di farmaci.

Quali sono i limiti principali nella ricerca di farmaci guidata dal design razionale di farmaci?
Tutti quelli intrinsecamente connaturati in ogni applicazione informatica che ha l'ambizione di trasformare parte del mondo reale in un mondo virtuale: l'ancora insoddisfacente efficienza di matematizzione di sistemi complessi come quelli biologici.

Giuliana Brunetti, Matteo Floris
Ricercatori CRS4

Biografia
Stefano Moro
Professore Associato di Chimica Farmaceutica presso la Facoltà di Farmacia dell'Università degli Studi di Padova. E' inoltre responsabile della Sezione di Modellistica Molecolare presso il Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell'Università degli Studi di Padova. Per la sua attività nel campo del design razionale di farmaci ha ricevuto diversi riconoscimenti internazionali tra cui un N.I.H. Fellow Award for Research Excellence, conferito dal National Institutes of Health (NIH), Bethesda (USA), il Premio Nazionale Federchimica e il Premio Nazionale Farmindustria.

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